El castillo Fortuna es el centro de operaciones de la Orden de la Espada, una orden religiosa dedicada a la exterminación de los demonios, y que sigue los pasos de su adorado Caballero Oscuro Sparda un demonio que renegó de su naturaleza para situarse de lado de los humanos y luchar junto a ellos. Para seguir sus pasos, la Orden de la Espada ha establecido un grupo de Caballeros Santos especialmente dispuestos para acabar con todo tipo de demonios.
Todo empieza en esta cuarta entrega durante una ceremonia, en la que la Orden de la Espada venera al gran Sparda ante la mirada atenta de nuestro nuevo protagonista, el caza-demonios Nero. Éste es testigo de como nuestro viejo conocido Dante irrumpe en la ceremonia asesinando delante de sus ojos al sumo sacerdote. Con una genial cinemática se desarrolla esta primera escena en la que se sientan las bases de lo que será la primera parte del juego, la persecución que llevaremos a cabo con Nero como protagonista y en busca de Dante.

Esta premisa dará para una historia lo suficientemente interesante, con algún giro no del todo tópico, y que conseguirá mantenernos atento a las escenas de acción y diálogo.
Esta cuarta entrega resulta rompedora y continuista a partes iguales. Los que hayan seguido la saga desde sus comienzos verán que el espíritu del juego, su jugabilidad y diseño, siguen conservando su esencia, aunque hay innovaciones en cuanto a personajes, dificultad, y formas de control de los personajes. Todo un intento de "nadar y guardar la ropa" por parte de Capcom, que trataremos de analizar en las próximas líneas.